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趨化因子及其受體超家族

更新時間:2024-09-10點擊次數:1418

趨化因子Chemokines)是由50種多肽組成的家族,它們在生物學中的主要作用



趨化因子(Chemokines )是由50種多肽組成的家族,它們在生物學中的主要作用是協調免疫反應,作為免疫細胞協調募集進出組織的信號,并指導組織內免疫細胞的空間組織和細胞相互作用。


趨化因子家族基于保守的二級結構和共同的被稱為“Greek key"的超二級結構組成,由Zlotnik and Yoshie提出,后來被國際免疫學會聯合會和世衛組織采用的“標準命名法",根據二硫鍵之間的間距將趨化因子分為四類。趨化因子CXC亞族(也被稱為α亞族)是含有兩個半胱氨酸殘基對的蛋白,形成兩個半胱氨酸橋,并由一個非保守的氨基酸隔開。相比之下CC亞族(β亞族)包含兩個相鄰的半胱氨酸殘基。趨化因子XC亞族(γ亞族)只包含有一個二硫鍵。CX3C亞族(δ亞族)則在兩個半胱氨酸殘基之間包含三個殘基,更重要的是其C末端結構域與一個粘蛋白樣的長柄蛋白結合,使其能夠嵌入細胞膜。具體的各個亞族示意圖如圖一所示 [1] 。

圖1:趨化因子配體家族

趨化因子是8至12kDa的分泌蛋白,通過與Gαi蛋白偶聯的七跨膜受體(GPCR)結合來調節定向細胞遷移(趨化性),粘附,細胞定位和細胞間相互作用,即所謂的經典趨化因子受體[2]。趨化因子還與非典型趨化因子受體(ACKRs)結合,這些受體也是七個跨膜受體,但不是G蛋白偶聯,也不會誘導趨化性[3]。趨化因子系統由近50個趨化因子配體、19種經典趨化因子受體,如圖2所示,和4個非典型趨化因子受體組成,如圖3所示。其中經典趨化因子配體在配體結合后誘導細胞遷移。此外,四種非典型趨化因子受體可作為清除受體。具體結合情況及發揮作用總結如下表格,如表1所示。

圖2:趨化因子及其受體結合情況:其中趨化因子受體使用CCR(綠色)、CXCR(紅色)、XCR(橙色)或CX3CR(藍色)表示。趨化因子用淺藍色方框表示。


圖3:人類非典型趨化因子受體的配體

結合概況[4]



表1 趨化因子及其受體




除了按照蛋白結構分類外,趨化因子還可以根據其功能分為穩態趨化因子、炎癥趨化因子和雙重功能趨化因子。

穩態趨化因子一般是組成型表達的,在進化上高度保守,在器官發育、免疫監視、組織再生等過程發揮關鍵作用。通常包括CXCL4、CXCL12、CXCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL19、CCL25等。器官發育:引導干細胞遷移至適當的位置,并促進血管生成;介導細胞增殖;介導淋巴細胞的成熟。免疫監視:介導免疫細胞在健康外周組織中的穩態,維持免疫耐受。組織再生:引導干細胞和祖細胞遷移,以促進損傷后的組織更新或再生;促進愈合過程中的血管生成;促進上皮、內皮、間充質的愈合。

炎癥趨化因子表達量較低,在受到炎癥信號刺激時被大量誘導,參與宿主防御及免疫細胞的遷移。宿主免疫:促進先天免疫細胞募集至感染部位,防止微生物的傳播,調節適應性免疫。免疫細胞遷移如圖4所示。

圖4:趨化因子控制炎癥中骨髓、血液和外周組織之間的先天免疫細胞運輸[2]

雙重功能趨化因子:指在某些特定的微環境中,某些誘導表達的趨化因子也可以組成表達,這些趨化因子被稱為雙重功能趨化因子。

趨化因子及其受體與一系列病理狀況有關(表2),包括自身免疫性疾病(例如,牛皮癬、類風濕性關節炎和多發性硬化癥);肺部疾病(例如,哮喘和慢性阻塞性肺疾病);移植排斥反應;代謝和血管疾病(例如,肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化);以及傳染病(例如,HIV、敗血癥和炎癥性腸病)。



表2 趨化因子受體在炎癥和免疫中的作用



趨化因子及其受體已被證明在多個器官癌癥的發生和發展中起著關鍵作用,包括肺癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、食道癌、皮膚癌和淋巴管癌[5]。許多癌細胞表達趨化因子受體,這些受體將配體作為生長信號,并以此來驅動侵襲和轉移運用(表3)。


表3 趨化因子GPCR在癌癥中的應用



參考文獻

[1] A. Zlotnik, O. Yoshie, Chemokines: a new classification system and their role in immunity, Immunity, 12 (2000) 121-127.

[2] J.W. Griffith, C.L. Sokol, A.D. Luster, Chemokines and chemokine receptors: positioning cells for host defense and immunity, Annu Rev Immunol, 32 (2014) 659-702.

[3] A. Broggi, F. Granucci, I. Zanoni, Type III interferons: Balancing tissue tolerance and resistance to pathogen invasion, J Exp Med, 217 (2020).

[4] I. Comerford, S.R. McColl, Atypical chemokine receptors in the immune system, Nature reviews. Immunology, (2024).

[5] K. Chen, Z. Bao, P. Tang, W. Gong, T. Yoshimura, J.M. Wang, Chemokines in homeostasis and diseases, Cellular & molecular immunology, 15 (2018) 324-334.

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